Fluconazole 8

+

Base de données d'information sida Drug Fluconazole Version du contenu des brevets Plusieurs étiquettes des médicaments approuvés par la FDA peuvent être disponibles pour le fluconazole. Info SIDA fournit l'étiquette des médicaments suivants uniquement à titre d'exemple des étiquettes disponibles pour le fluconazole. L'inclusion ou l'absence d'une étiquette de médicament sur le site d'infos SIDA ne signifie pas l'approbation ou l'absence de celui-ci par info sida. Rechercher Drugs @ FDA d'accéder à plus d'informations sur le fluconazole, y compris les étiquettes des médicaments supplémentaires et des équivalents génériques. FDA étiquetage des médicaments Sections LA DESCRIPTION Fluconazole, le premier d'une nouvelle sous-classe d'agents antifongiques triazoles synthétiques, est disponible sous forme de solution stérile pour une utilisation par voie intraveineuse dans un récipient en plastique INTRAVIA. Fluconazole est désigné chimiquement comme le 2,4-difluoro-α, alpha 1 - bis (1H-1,2,4-triazole-1-yl-méthyl) benzylique dont la formule empirique de C 13 H 12 F N 2 O 6 et moléculaire poids 306,3. La formule développée est la suivante: Fluconazole est un solide blanc cristallin qui est faiblement soluble dans l'eau et une solution saline. L'injection fluconazole, l'USP est une solution apyrogène iso-osmotique stérile, du fluconazole, dans un diluant de chlorure de sodium. Chaque ml contient 2 mg de fluconazole et 9 mg de chlorure de sodium. Le pH varie de 4,0 à 6,5. Les volumes d'injection de 100 mL et 200 mL sont emballés dans des contenants en plastique IntraVia. Le récipient flexible est fabriqué à partir d'une matière plastique multicouche spécialement conçu (PL 2408). Les solutions en contact avec le récipient en plastique lessivés certains composants chimiques de la matière plastique en très petites quantités; Cependant, des tests biologiques était favorable à la sécurité des matériaux de conteneurs en plastique. Le conteneur souple comporte une enveloppe en aluminium. L'eau peut imprégner la matière plastique dans le suremballage, mais la quantité est insuffisante pour affecter de manière significative la solution prémélangée. Injection Fluconazole, USP conforme aux normes USP Impuretés organiques Procédure 3. PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacokinetics et Métabolisme Les propriétés pharmacocinétiques du fluconazole sont l'administration subséquente similaire par voie intraveineuse ou par voie orale. Chez des volontaires sains, la biodisponibilité du fluconazole administrée par voie orale est supérieure à 90% par rapport à l'administration intraveineuse. Bioéquivalence a été établie entre le comprimé de 100 mg et les deux points forts de suspension lorsqu'il est administré en une seule dose de 200 mg. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) chez des volontaires sains à jeun se produisent entre 1 et 2 heures avec une élimination plasmatique demi-vie terminale d'environ 30 heures (extrêmes: 20-50 heures) après administration par voie orale. Chez des volontaires sains à jeun, l'administration d'une dose de 400 mg par voie orale unique de fluconazole conduit à une Cmax moyenne de 6,72 mcg / mL (plage: 4,12 à 8,08 mcg / mL) et après des doses orales uniques de 50-400 mg, les concentrations plasmatiques de fluconazole et AUC (aire sous la courbe de concentration plasmatique-temps) sont proportionnelles à la dose. L'administration d'un seul comprimé oral de 150 mg de fluconazole à dix femmes qui allaitent a entraîné une Cmax moyenne de 2,61 mcg / mL (plage: 1,57 à 3,65 mcg / mL). Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes dans les 5-10 jours après des doses orales de 50-400 mg une fois par jour. L'administration d'une dose de charge (le jour 1) de deux fois les résultats habituels quotidiens de la dose des concentrations plasmatiques proches de l'état d'équilibre de la deuxième journée. Le volume apparent de distribution de fluconazole se rapproche de celle de l'eau corporelle totale. La liaison aux protéines plasmatiques est faible (11-12%). Après soit des doses orales simples ou multiples pour un maximum de 14 jours, le fluconazole pénètre dans tous les fluides corporels étudiés (voir tableau ci-dessous). Chez des volontaires sains, les concentrations salivaires de fluconazole étaient égales ou légèrement supérieures aux concentrations plasmatiques, indépendamment de la dose, la voie, ou la durée de dosage. Chez les patients atteints de bronchiectasie, les concentrations d'expectoration de fluconazole après une dose orale unique de 150 mg étaient égales à des concentrations plasmatiques à 4 et 24 heures après la dose. Chez les patients atteints de méningite fongique, les concentrations de fluconazole dans le LCR sont environ 80% des concentrations plasmatiques correspondantes. Une dose de 150 mg par voie orale unique de fluconazole administrée à 27 patients ont pénétré dans le tissu vaginal, ce qui entraîne le tissu ratios plasmatiques allant de 0,94 à 1,14 au cours des 48 premières heures qui suivent l'administration. Une dose de 150 mg par voie orale unique de fluconazole administrée à 14 patients ont pénétré dans les sécrétions vaginales, ce qui entraîne un fluide ratios plasmatiques allant de 0,36 à 0,71 au cours des 72 premières heures qui suivent l'administration. * Par rapport à des concentrations simultanées dans le plasma chez des sujets ayant une fonction rénale normale. † indépendant du degré d'inflammation méningée. Chez des volontaires sains, le fluconazole est éliminé principalement par voie rénale, avec environ 80% de la dose administrée apparaissant dans l'urine sous forme inchangée. Environ 11% de la dose est excrété dans l'urine sous forme de métabolites. Les paramètres pharmacocinétiques du fluconazole sont fortement affectées par la réduction de la fonction rénale. Il existe une relation inverse entre la demi-vie d'élimination et la clairance de la créatinine. La dose de fluconazole injectable, USP peut devoir être réduite chez les patients atteints d'insuffisance rénale. (Voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION.) Une séance d'hémodialyse de 3 heures diminue les concentrations plasmatiques d'environ 50%. Chez des volontaires sains, l'administration de fluconazole (doses allant de 200 mg à 400 mg une fois par jour pendant 14 jours) a été associée à des effets de petites et incohérentes sur les concentrations de testostérone, les concentrations de corticostéroïdes endogènes, et la réponse du cortisol ACTH stimulée. Pharmacocinétique chez les enfants Chez les enfants, les données pharmacocinétiques suivants ont été rapportés: 9 Mois - 13 ans 9 Mois - 13 ans IV multiple de 2 mg / kg IV multiple de 4 mg / kg IV multiple de 8 mg / kg Dégagement corrigée pour le poids corporel n'a pas été affectée par l'âge dans ces études. clairance corporelle moyenne chez l'adulte est signalé à 0,23 (17%) mL / min / kg. En nouveau-nés prématurés (âge gestationnel 26 à 29 semaines), la moyenne (% cv) jeu dans les 36 heures suivant la naissance était de 0,180 (35%, N = 7) mL / min / kg, ce qui a augmenté avec le temps à une moyenne de 0,218 ( 31%, N = 9) ml / min / kg, six jours plus tard et 0,333 (56%, N = 4) ml / min / kg, 12 jours plus tard. De même, la demi-vie était de 73,6 heures, ce qui diminuait avec le temps à une moyenne de 53,2 heures, six jours plus tard et 46,6 heures à 12 jours plus tard. Pharmacokinetics dans les personnes âgées Une étude pharmacocinétique a été menée dans 22 sujets, 65 ans ou plus recevant une seule dose orale de 50 mg de fluconazole. Dix de ces patients ont été concomitantly recevant des diurétiques. La Cmax était de 1,54 mcg / ml et a eu lieu à la dose de poste 1.3 heures. L'ASC moyenne était de 76,4 ± 20,3 mcg • h / mL, et la demi-vie terminale moyenne était de 46,2 heures. Ces valeurs de paramètres pharmacocinétiques sont plus élevées que les valeurs analogues rapportées pour les jeunes volontaires sains de sexe masculin. L'administration concomitante de diurétiques n'a pas modifié de façon significative l'ASC ou de la Cmax. En outre, la clairance de la créatinine (74 mL / min), le pour cent de la drogue récupérée inchangée dans les urines (0-24 h, 22%), et les estimations fluconazole rénales de dégagement (0,124 ml / min / kg) pour les personnes âgées étaient généralement plus faibles que ceux des jeunes volontaires. Ainsi, la modification de la disposition fluconazole dans les apparaît âgées à être liée à la réduction caractéristique de la fonction rénale de ce groupe. Une parcelle d'élimination demi-vie terminale de chaque sujet par rapport à la clairance de la créatinine par rapport à la demi-vie prévue - courbe de clairance de la créatinine provenant de sujets et sujets normaux avec des degrés variables d'insuffisance rénale a indiqué que 21 des 22 sujets ont chuté dans la limite de confiance de 95% des la demi-vie prévue - les courbes de clairance de la créatinine. Ces résultats sont cohérents avec l'hypothèse que des valeurs plus élevées pour les paramètres pharmacocinétiques observés chez les sujets âgés par rapport aux jeunes volontaires sains de sexe masculin sont dues à la fonction rénale diminuée qui est attendu chez les personnes âgées. Des études sur les interactions médicamenteuses Les contraceptifs oraux Les contraceptifs oraux ont été administrés en une seule dose à la fois avant et après l'administration orale de fluconazole 50 mg une fois par jour pendant 10 jours à 10 femmes en bonne santé. Il n'y avait aucune différence significative dans éthinylestradiol ou levonorgestrel AUC après administration de 50 mg de fluconazole. L'augmentation moyenne de l'ASC de l'éthinylestradiol était de 6% (plage: -47 à 108%) et le lévonorgestrel AUC a augmenté de 17% (intervalle: -33 à 141%). Dans une deuxième étude, vingt-cinq femelles normales ont reçu des doses quotidiennes de 200 mg deux comprimés fluconazole ou placebo pendant deux, périodes de dix jours. Les cycles de traitement ont été un mois d'intervalle avec tous les sujets recevant fluconazole pendant un cycle et le placebo au cours de l'autre. L'ordre de traitement de l'étude était aléatoire. Des doses uniques d'un comprimé contraceptif oral contenant du lévonorgestrel et de l'éthinylestradiol ont été administrés au jour de traitement final (jour 10) des deux cycles. Après administration de 200 mg de fluconazole, le pourcentage d'augmentation moyenne de l'ASC du lévonorgestrel par rapport au placebo était de 25% (Plage: -12 à 82%) et le pourcentage d'augmentation moyenne de l'éthinylestradiol par rapport au placebo était de 38% (intervalle: -11 à 101%). Ces deux augmentations étaient statistiquement significativement différents du placebo. Une troisième étude a évalué l'interaction potentielle de dosage une fois par semaine de fluconazole 300 mg à 21 femelles normales prenant un contraceptif oral contenant de l'éthinylestradiol et de la noréthindrone. Dans ce, à double insu contrôlée par placebo, randomisée, étude croisée à deux voies réalisée sur trois cycles de traitement contraceptif oral, le dosage du fluconazole a entraîné de légères augmentations de l'ASC moyenne de l'éthinylestradiol et de la noréthindrone par rapport au placebo même dosage. Les ASC moyenne de l'éthinylestradiol et de la noréthindrone a augmenté de 24% (95% de la plage C. I.: 18-31%) et 13% (95% CI: 8-18%), respectivement, par rapport au placebo. le traitement fluconazole n'a pas provoqué une diminution de l'AUC éthinylestradiol d'un sujet individuel dans cette étude par rapport au placebo dosage. Les valeurs de l'ASC individuels de noréthindrone ont diminué très légèrement (5%) dans 3 des 21 sujets après le traitement fluconazole. Cimétidine Fluconazole 100 mg a été administré en une seule dose orale seule et deux heures après une dose unique de cimétidine 400 mg à six volontaires sains de sexe masculin. Après l'administration de la cimétidine, il y avait une diminution significative de l'ASC et la Cmax du fluconazole. Il y avait une moyenne ± diminution de fluconazole AUC de 13% ± 11% (fourchette: -3,4 à -31%) et la Cmax a diminué de 19% ± 14% (fourchette: de -5 à -40%). Cependant, l'administration de cimétidine 600 mg à 900 mg par voie intraveineuse sur une période de quatre heures (une heure avant 3 heures après une dose orale unique de fluconazole 200 mg) n'a pas affecté la biodisponibilité ou la pharmacocinétique du fluconazole chez 24 volontaires sains de sexe masculin . L'administration d'un antiacide Maalox antiacide (20 ml) à 14 volontaires sains de sexe masculin immédiatement avant une dose unique de 100 mg de fluconazole n'a eu aucun effet sur l'absorption ou l'élimination du fluconazole. l'administration orale concomitante de l'hydrochlorothiazide 100 mg de fluconazole et 50 mg d'hydrochlorothiazide pendant 10 jours à 13 volontaires sains a entraîné une augmentation significative du fluconazole AUC et Cmax par rapport au fluconazole administré seul. Il y avait une moyenne ± augmentation de fluconazole AUC et Cmax de 45% ± 31% (fourchette: 19 à 114%) et 43% ± 31% (fourchette: 19 à 122%), respectivement. Ces changements sont attribués à une moyenne ± diminution de la clairance rénale de 30% ± 12% (plage: -10 à -50%). Rifampicine administration d'une dose orale unique de 200 mg de fluconazole après 15 jours de rifampine administrées comme 600 mg par jour chez huit volontaires sains de sexe masculin a donné lieu à une diminution significative de fluconazole AUC et une augmentation significative de la clairance orale apparente de fluconazole. Il y avait une moyenne ± réduction de l'ASC fluconazole de 23% ± 9% (plage: -13 à -42%). La clairance orale apparente de fluconazole a augmenté de 32% ± 17% (fourchette: 16 à 72%). demi-vie Fluconazole a diminué de 33,4 ± 4,4 heures pour 26,8 ± 3,9 heures. (Voir PRÉCAUTIONS.) Warfarin Il y avait une augmentation significative de la réponse du temps de prothrombine (aire sous la courbe du temps de prothrombine temps) après une seule dose de warfarine (15 mg) administré à 13 volontaires sains de sexe masculin suivant fluconazole par voie orale de 200 mg par jour pendant 14 jours par rapport à la l'administration de warfarine seule. Il y avait une augmentation moyenne ± écart-type de la réponse du temps de prothrombine (aire sous la courbe du temps de prothrombine, le temps) de 7% ± 4% (plage de -2 à 13%). (Voir PRÉCAUTIONS.) Moyenne est basée sur les données de 12 sujets comme l'un des 13 sujets ont connu une augmentation de 2 fois dans sa réponse du temps de prothrombine. Phénytoïne phénytoïne AUC a été déterminée après 4 jours de phénytoïne dosage (200 mg par jour, par voie orale pendant 3 jours, suivis de 250 mg par voie intraveineuse à une dose) avec ou sans l'administration de fluconazole (fluconazole par voie orale 200 mg par jour pendant 16 jours) dans 10 normale volontaires de sexe masculin. Il y avait une augmentation significative de la phénytoïne AUC. La moyenne ± augmentation de phénytoïne AUC était de 88% ± 68% (fourchette: 16-247%). La magnitude absolue de cette interaction est inconnue en raison de la disposition intrinsèquement non linéaire de la phénytoïne. (Voir PRÉCAUTIONS.) Cyclosporine Cyclosporine ASC et la Cmax ont été déterminées avant et après l'administration de fluconazole 200 mg par jour pendant 14 jours dans huit patients transplantés rénaux qui avaient été sur la cyclosporine pendant au moins 6 mois et sur une dose cyclosporine stable pendant au moins 6 semaines. Il y avait une augmentation significative de la cyclosporine ASC, Cmax, la Cmin (concentration de 24 heures), et une réduction significative de la clairance orale apparente après l'administration de fluconazole. La moyenne ± augmentation de l'ASC était de 92% ± 43% (fourchette: 18-147%). La Cmax a augmenté de 60% ± 48% (fourchette: de -5 à 133%). Le Cmin a augmenté de 157% ± 96% (fourchette: 33-360%). La clairance orale apparente a diminué de 45% ± 15% (plage: -15 à -60%). (Voir PRÉCAUTIONS.) Les concentrations de zidovudine Zidovudine plasmatiques ont été déterminées à deux reprises (avant et après le fluconazole 200 mg par jour pendant 15 jours) dans 13 volontaires atteints du SIDA ou de l'ARC qui étaient sur une dose de zidovudine stable pendant au moins deux semaines. Il y a eu une augmentation significative de la zidovudine AUC après administration de fluconazole. La moyenne ± augmentation de l'ASC était de 20% ± 32% (plage: -27 à 104%). Le métabolite, GZDV, au parent ratio de médicament significativement diminué après l'administration du fluconazole, de 7,6 ± 5,7 à ± 3,6 2,2. Théophylline La pharmacocinétique de la théophylline ont été déterminées à partir d'une dose intraveineuse unique de aminophylline (6 mg / kg) avant et après l'administration orale de fluconazole 200 mg par jour pendant 14 jours chez 16 volontaires sains de sexe masculin. Il y avait des augmentations significatives de la théophylline ASC, Cmax et demi-vie avec une diminution correspondante de la clairance. La moyenne ± écart-type théophylline AUC a augmenté de 21% ± 16% (fourchette: -5 à 48%). La Cmax a augmenté de 13% ± 17% (plage: -13 à 40%). clairance de la théophylline a diminué de 16% ± 11% (plage: -32 à 5%). La demi-vie de la théophylline est passée de 6,6 ± 1,7 heures à 7,9 ± 1,5 heures. (Voir PRÉCAUTIONS.) Terfénadine Six volontaires sains a reçu terfénadine 60 mg bid pendant 15 jours. Fluconazole 200 mg a été administré tous les jours de 9 jours à 15. Fluconazole n'a pas d'incidence sur les concentrations plasmatiques de terfénadine. Terfénadine métabolite acide AUC a augmenté de 36% ± 36% (de 7 à 102%) du jour 8 au jour 15 avec l'administration concomitante de fluconazole. Il n'y avait pas de changement dans la repolarisation cardiaque telle que mesurée par intervalles QTc Holter. Une autre étude à une dose quotidienne de 400 mg et de 800 mg de fluconazole a montré que le fluconazole à la dose de 400 mg par jour ou plus augmente de manière significative les taux plasmatiques de terfénadine lorsqu'ils sont pris de manière concomitante. (Voir CONTRE-INDICATIONS et PRECAUTIONS.) Quindidine Bien que non étudié in vitro ou in vivo. l'administration concomitante de fluconazole avec de la quinidine peut entraîner une inhibition du métabolisme de la quinidine. L'utilisation de quinidine a été associée à l'intervalle QT et de rares épisodes de torsades de pointes. L'administration concomitante de fluconazole et de quinidine est contre-indiquée. (Voir CONTRE-INDICATIONS et PRECAUTIONS.) hypoglycémiants oraux Les effets du fluconazole sur la pharmacocinétique des agents hypoglycémiants oraux sulfonylurée tolbutamide, glipizide et glyburide ont été évaluées dans trois études contrôlées versus placebo chez des volontaires sains. Tous les sujets ont reçu une sulfonylurée seule en une seule dose et de nouveau en une seule dose après l'administration de fluconazole 100 mg par jour pendant 7 jours. Dans ces trois études, 22/46 (47,8%) des patients traités par le fluconazole et 9/22 (40,1%) des patients traités par placebo ont connu des symptômes compatibles avec l'hypoglycémie. (Voir PRÉCAUTIONS.) Dans le tolbutamide 13 volontaires sains de sexe masculin, il y a augmentation significative du tolbutamide (dose unique de 500 mg) AUC et Cmax après l'administration du fluconazole. Il y avait une moyenne ± augmentation de tolbutamide ASC de 26% ± 9% (intervalle: 12 à 39%). Tolbutamide Cmax a augmenté de 11% ± 9% (intervalle: -6 à 27%). (Voir PRÉCAUTIONS.) Glipizide L'ASC et la Cmax de glipizide (dose de 2,5 mg unique) ont été significativement augmenté suite à l'administration du fluconazole chez 13 volontaires sains de sexe masculin. Il y avait une moyenne ± augmentation de l'ASC de 49% ± 13% (intervalle de 27 à 73%) et une augmentation de la Cmax de 19% ± 23% (plage: -11 à 79%). (Voir PRÉCAUTIONS.) Glyburide L'ASC et la Cmax du glyburide (dose unique de 5 mg) ont été significativement augmenté après l'administration de fluconazole chez 20 volontaires sains de sexe masculin. Il y avait une moyenne ± augmentation de l'ASC de 44% ± 29% (plage: -13 à 115%) et la Cmax a augmenté de 19% ± 19% (intervalle de -23 à 62%). Cinq sujets tenus glucose par voie orale après l'ingestion de glyburide après 7 jours d'administration du fluconazole. (Voir PRÉCAUTIONS.) Rifabutine Il y a eu des rapports publiés qu'une interaction existe lorsque le fluconazole est administré en concomitance avec la rifabutine, conduisant à une augmentation des taux sériques de la rifabutine. (Voir PRÉCAUTIONS.) Tacrolimus Il y a eu des rapports publiés qu'une interaction existe lorsque le fluconazole est administré de façon concomitante avec le tacrolimus, conduisant à des niveaux sériques accrus de tacrolimus. (Voir PRÉCAUTIONS.) Cisapride A, étude de la dose multiple randomisée contrôlée par placebo a examiné l'interaction potentielle de fluconazole avec le cisapride. Deux groupes de 10 sujets normaux ont été administrés fluconazole 200 mg par jour ou un placebo. Cisapride 20 mg quatre fois par jour a été commencé au bout de 7 jours suivant l'administration du fluconazole ou le placebo. Après une dose unique de fluconazole, il y a eu une augmentation de 101% de l'ASC du cisapride et une augmentation de 91% dans le cisapride Cmax. À la suite de doses multiples de fluconazole, il y avait une augmentation de 192% de l'ASC du cisapride et une augmentation de 154% du cisapride C max. Fluconazole a augmenté de manière significative l'intervalle QTc chez les sujets recevant le cisapride 20 mg quatre fois par jour pendant 5 jours. (Voir CONTRE-INDICATIONS et PRECAUTIONS.) Midazolam L'effet du fluconazole sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du midazolam a été examiné dans une étude croisée randomisée chez 12 volontaires. Dans l'étude, les sujets ont ingéré un placebo ou 400 mg de fluconazole le jour 1 suivi de 200 mg par jour du jour 2 au jour 6. En outre, une dose de 7,5 mg de midazolam a été ingéré par voie orale le premier jour, 0,05 mg / kg a été administré par voie intraveineuse le quatrième jour, et 7,5 mg par voie orale, le sixième jour. Fluconazole a réduit la clairance du midazolam IV de 51%. Au premier jour de l'administration, le fluconazole a augmenté l'ASC et Cmax de midazolam 259% et 150%, respectivement. Le sixième jour de l'administration, le fluconazole a augmenté l'ASC et la Cmax du midazolam de 259% et 74%, respectivement. Les effets psychomoteurs de midazolam ont été significativement augmentés après administration orale de midazolam, mais pas significativement affectées suivant midazolam par voie intraveineuse. Une seconde, double placebo randomisée, contrôlée par placebo, étude croisée en trois phases a été réalisée pour déterminer l'effet de la voie d'administration du fluconazole sur l'interaction entre le fluconazole et le midazolam. Dans chaque phase, les sujets ont reçu par voie orale 400 mg de fluconazole et une solution saline par voie intraveineuse; un placebo par voie orale et par voie intraveineuse de 400 mg de fluconazole; et un placebo par voie orale et IV du sérum physiologique. Une dose orale de 7,5 mg de midazolam a été ingérée après le fluconazole / placebo. L'ASC et la Cmax du midazolam étaient significativement plus élevés que par voie orale après administration intraveineuse de fluconazole. fluconazole par voie orale a augmenté le midazolam ASC et la Cmax de 272% et 129%, respectivement. IV fluconazole a augmenté le midazolam ASC et la Cmax de 244% et 79%, respectivement. Les deux fluconazole par voie orale et IV a augmenté les effets pharmacodynamiques du midazolam. (Voir PRÉCAUTIONS.) Azithromycine An open-label, étude croisée à trois voies randomisée chez 18 sujets sains a évalué l'effet d'une dose orale unique de 800 mg de fluconazole sur la pharmacocinétique d'une dose unique par voie orale de 1200 mg d'azithromycine, ainsi que les effets de l'azithromycine sur le pharmacocinétique du fluconazole. Il n'y avait pas d'interaction pharmacocinétique significative entre le fluconazole et l'azithromycine. Voriconazole Le voriconazole est un substrat pour les deux CYP2C9 et isoenzymes CYP3A4. L'administration concomitante de voriconazole par voie orale (400 mg de Q12h pendant 1 jour, puis 200 mg toutes les 12 h pendant 2,5 jours) et fluconazole par voie orale (400 mg au jour 1, puis 200 mg q24h pendant 4 jours) à 6 sujets sains de sexe masculin a entraîné une augmentation de la Cmax et ASCt de voriconazole et une moyenne de 57% (IC à 90%: 20%, 107%) et 79% (IC à 90%: 40%, 128%), respectivement. Dans une étude de suivi clinique portant sur 8 sujets masculins sains, la réduction de dosage et / ou de la fréquence du voriconazole et du fluconazole n'a pas éliminer ou diminuer cet effet. L'administration concomitante de voriconazole et de fluconazole à toute dose est déconseillée. Une surveillance étroite des effets indésirables liés à voriconazole est recommandée si le voriconazole est utilisé séquentiellement après fluconazole, en particulier dans les 24h de la dernière dose de fluconazole. (Voir PRÉCAUTIONS.) Tofacitinib administration concomitante de fluconazole (400 mg au jour 1 et 200 mg une fois par jour pendant 6 jours [Jours 2-7]) et tofacitinib (30 mg dose unique au jour 5) chez des sujets sains a entraîné une augmentation moyenne tofacitinib valeurs de l'ASC et de la Cmax d'environ 79% (IC à 90%: 64% - 96%) et 27% (IC à 90%: 12% - 44%), respectivement, par rapport à l'administration de tofacitinib seul. (Voir PRÉCAUTIONS.) Microbiologie Mécanisme d'action Fluconazole est un inhibiteur hautement sélectif de fongique enzyme cytochrome P450 dépendant de la lanostérol 14-α-déméthylase. Cette enzyme fonctionne pour convertir lanostérol en ergostérol. La perte subséquente de sterols normale est en corrélation avec l'accumulation de stérols 14-α-méthyle dans les champignons et peut être responsable de l'activité fongistatique du fluconazole. déméthylation de la cellule mammalienne est beaucoup moins sensible à l'inhibition du fluconazole. La résistance aux médicaments Résistance au fluconazole peut résulter d'une modification de la qualité ou la quantité de l'enzyme cible (lanostérol 14-α-déméthylase), l'accès réduit à la cible du médicament, ou une combinaison de ces mécanismes. Des mutations ponctuelles dans le gène codant pour (ERG11) pour l'enzyme cible conduit à une altération de la cible avec une affinité réduite pour les azoles. La surexpression de ERG11 conduit à la production de concentrations élevées de l'enzyme cible, ce qui crée le besoin de concentrations plus élevées de médicament intracellulaire pour inhiber la totalité des molécules d'enzyme dans la cellule. Le second mécanisme majeur de la résistance aux médicaments implique un efflux actif de fluconazole hors de la cellule par l'activation de deux types de transporteurs d'efflux polychimiothérapeutiques; les principaux facilitateurs (codées par des gènes MDR) et ceux de la superfamille des ATP-binding cassette (codée par des gènes CDR). La régulation positive du gène MDR conduit à une résistance fluconazole, alors que, la régulation positive des gènes CDR peut conduire à une résistance à plusieurs azoles. Résistance à Candida glabrata comprend habituellement surexpression des gènes CDR entraînant une résistance à plusieurs azoles. Pour un isolât où le MIC est classé comme intermédiaire (16-32 mcg / ml), on dose la plus élevée fluconazole est recommandée. Candida krusei doit être considérée comme étant résistante au fluconazole. Résistance à C. krusei semble être médiée par la réduction de la sensibilité de l'enzyme cible à une inhibition par l'agent. On a signalé des cas de surinfection avec des espèces de Candida autres que C. albicans. qui sont souvent intrinsèquement insensibles au fluconazole (par exemple Candida krusei). De tels cas peuvent nécessiter un traitement antifongique. Activité in vitro et dans les infections cliniques Fluconazole a été montré actif contre la plupart des souches de micro-organismes suivants, tant in vitro que dans les infections cliniques. Candida glabrata (nombreuses souches sont modérément sensible) * * Dans la plupart des études, MIC fluconazole 90 valeurs contre C. glabrata étaient au-dessus du point d'arrêt sensibles (≥16 mcg / mL). Résistance à Candida glabrata comprend habituellement surexpression des gènes CDR entraînant une résistance à plusieurs azoles. Pour un isolat où le MIC est classé comme intermédiaire (16 à 32 mcg / mL, voir le tableau 1), la plus forte dose est recommandée (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION). Pour les isolats résistants, un traitement alternatif est recommandé. Les données in vitro suivantes sont disponibles, mais leur signification clinique est inconnue. expositions Fluconazole en concentrations in vitro minimales inhibitrices (valeurs MIC) de 8 mcg / mL ou moins contre la plupart (≥90%) des souches de micro-organismes suivants, cependant, la sécurité et l'efficacité du fluconazole dans le traitement des infections cliniques en raison de ces micro-organismes n'ont pas été établie par des essais adéquats et bien contrôlés. Candida krusei doit être considérée comme étant résistante au fluconazole. Résistance à C. krusei semble être médiée par la réduction de la sensibilité de l'enzyme cible à une inhibition par l'agent. On a signalé des cas de surinfection avec des espèces de Candida autres que C. albicans. qui sont souvent intrinsèquement insensibles au fluconazole (par exemple Candida krusei). De tels cas peuvent nécessiter un traitement antifongique. Susceptibilité Méthodes d'essai Cryptococcus neoformans et des champignons filamenteux Aucun critère d'interprétation ont été établies pour Cryptococcus neoformans et les champignons filamenteux. les espèces de candida Les techniques de dilution du bouillon Les méthodes quantitatives sont utilisées pour déterminer les concentrations minimales inhibitrices (CMI antifongiques). Ces CMI fournissent des estimations de la sensibilité de Candida spp. aux antifongiques. MICs devrait être déterminé en utilisant une procédure standardisée. Les procédures standardisées sont basées sur une méthode de dilution (bouillon) 1 avec des concentrations d'inoculum standardisé de poudre fluconazole. Les valeurs de MIC devraient être interprétées selon les critères prévus dans le tableau 1. Les méthodes qualitatives qui exigent la mesure de diamètres zonaux fournissent aussi des estimations reproductibles de la susceptibilité de Candida spp. un agent antifongique. Une telle procédure standard 2 nécessite l'utilisation de concentrations d'inoculum normalisées. Cette procédure utilise des disques en papier imprégnés de 25 mcg de fluconazole pour tester la sensibilité des levures au fluconazole. diffusion de disque des critères d'interprétation sont également fournis dans le tableau 1. Tableau 1: Susceptibilité Critères d'interprétation pour Fluconazole * La catégorie intermédiaire est parfois appelée Susceptible dose dépendante (SDD) et les deux catégories sont équivalentes pour le fluconazole. † Les isolats de C. krusei sont supposés être intrinsèquement résistantes au fluconazole et leurs MICs et / ou le diamètre de la zone ne doit pas être interprété en utilisant cette échelle. Broth Dilution à 48 heures (MIC dans mcg / mL) La catégorie sensible implique que les isolats sont inhibés par des concentrations habituellement atteintes antifongique testée lorsque la dose recommandée est utilisée. La catégorie intermédiaire implique que l'infection due à l'isolat peut être traitée de manière appropriée dans les sites du corps où les médicaments sont physiologiquement concentrés ou quand une dose élevée de médicament est utilisé. La catégorie résistante implique que les isolats ne sont pas inhibés par les concentrations habituellement atteintes de l'agent avec des posologies normales et l'efficacité clinique de l'agent contre l'isolat n'a pas été fiable démontré dans des études de traitement. Contrôle de qualité les procédures d'essai normalisées de sensibilité nécessitent l'utilisation d'organismes de contrôle de qualité pour contrôler les aspects techniques des procédures d'essai. poudre fluconazole normalisé et 25 disques mcg devrait fournir la gamme des valeurs indiquées dans le tableau ci-dessous 2. NOTE: les micro-organismes de contrôle de la qualité sont des souches spécifiques d'organismes ayant des propriétés biologiques intrinsèques relatives aux mécanismes de résistance et de leur expression génétique dans les champignons; les souches spécifiques utilisées pour le contrôle microbiologique ne sont pas cliniquement significatives. Tableau 2: Contrôle de la qualité acceptable Ranges fluconazole à être utilisés dans la validation des résultats des tests de sensibilité * Gammes de contrôle de la qualité ont pas été établies pour cette / combinaison agent antifongique de souche en raison de leur grande variation interlaboratoires au cours des études initiales de contrôle de qualité. Macrodilution (MIC dans mcg / mL) @ 48 heures Microdilution (MIC dans mcg / mL) @ 48 heures INDICATIONS ET USAGE L'injection fluconazole, USP est indiqué pour le traitement de: Candidoses oropharyngées et oesophagiennes. Dans ouvertes des études non comparatives de relativement petit nombre de patients, le fluconazole a également été efficace pour le traitement de Candida infections des voies urinaires, la péritonite, et les infections à Candida systémiques y compris la candidémie, candidose disséminée, et la pneumonie. cryptococcose méningée. Avant de prescrire Fluconazole injection, USP pour les malades du sida avec la cryptococcose méningée, s'il vous plaît voir la section ESSAIS CLINIQUES. Les études comparant le fluconazole à l'amphotéricine B chez les patients non infectés par le VIH n'a été menée. Prophylaxie - Injection Fluconazole, USP est également indiqué pour réduire l'incidence de la candidose chez les patients subissant une transplantation de moelle osseuse qui reçoivent une chimiothérapie cytotoxique et / ou de la radiothérapie. Spécimens pour la culture de champignons et d'autres études de laboratoire pertinentes (sérologie, histopathologie) doivent être obtenus avant le traitement pour isoler et identifier les organismes pathogènes. Le traitement peut être instauré avant les résultats des cultures et d'autres études de laboratoire sont connus; Cependant, une fois que ces résultats deviennent disponibles, le traitement anti-infectieux doit être ajustée en conséquence. ETUDES CLINIQUES cryptococcose méningée Dans une étude multicentrique fluconazole comparant (200 mg / jour) à l'amphotéricine B (0,3 mg / kg / jour) pour le traitement de la méningite cryptococcique chez les patients atteints du SIDA, une analyse multivariée a révélé trois facteurs de prétraitement qui prédisaient la mort au cours de la thérapie : état mental anormal, liquide céphalorachidien cryptococcose antigène titre supérieur à 1: 1024, et le liquide blanc comptage céphalorachidien des globules de moins de 20 cellules / mm 3. la mortalité chez les patients à haut risque était de 33% et 40% pour l'amphotéricine patients fluconazole B et, respectivement (p = 0,58), avec l'ensemble des décès de 14% (9 sur 63 sujets) et 18% (24 sur 131 sujets) pour les 2 bras de l'étude (p = 0,48). Les doses optimales et les régimes pour les patients atteints de méningite cryptococcose aiguë et un risque élevé d'échec thérapeutique restent à déterminer. (. Saag, et al N Engl J Med 1992; 326: 83-9.) Les études pédiatriques Candidose oropharyngée An open-label, étude comparative de l'efficacité et l'innocuité du fluconazole (2-3 mg / kg / jour) et la nystatine orale (400.000 U. I. 4 fois par jour) chez les enfants immunodéprimés avec candidose oropharyngée a été menée. taux de réponse clinique et mycologique étaient plus élevés chez les enfants traités avec du fluconazole. La guérison clinique à la fin du traitement a été rapportée pour 86% des patients traités par le fluconazole, comparativement à 46% des patients traités de nystatine. Mycologiquement, 76% des patients traités par le fluconazole avait l'organisme infectant éradiquée par rapport à 11% pour les patients traités de nystatine. * Sujets sans cultures de suivi pour une raison quelconque, ont été considérés comme non évaluables pour la réponse mycologique. La proportion de patients avec rechute clinique 2 semaines après la fin du traitement était de 14% chez les sujets recevant fluconazole et 16% pour les sujets recevant nystatine. 4 semaines après la fin du traitement, le pourcentage de patients présentant une rechute clinique était de 22% pour le fluconazole et 23% pour la nystatine. CONTRE-INDICATIONS Injection Fluconazole, USP est contre-indiqué chez les patients qui ont montré l'hypersensibilité au fluconazole ou à l'un de ses excipients. Il n'y a aucune information concernant une hypersensibilité croisée entre le fluconazole et d'autres agents antifongiques azolés. La prudence devrait être utilisée dans la prescription Fluconazole injection, USP aux patients présentant une hypersensibilité à d'autres azolés. L'administration concomitante de terfénadine est contre-indiqué chez les patients recevant fluconazole injectable, USP à doses multiples de 400 mg ou plus sur la base de résultats d'une étude d'interaction à doses multiples. L'administration concomitante d'autres médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT et qui sont métabolisés par l'enzyme CYP3A4 tels que le cisapride, l'astémizole, l'érythromycine, le pimozide et quinidine est contre-indiqué chez les patients traités par le fluconazole. (Voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE: Études sur les interactions médicamenteuses et des PRÉCAUTIONS.) AVERTISSEMENTS lésion hépatique: fluconazole doit être administré avec prudence chez les patients ayant un dysfonctionnement hépatique. Fluconazole a été associé à de rares cas de toxicité hépatique grave, y compris les décès principalement chez les patients atteints de graves conditions médicales sous-jacentes. Dans les cas d'hépatotoxicité fluconazole-associé, pas de relation évidente à dose quotidienne totale, la durée du traitement, le sexe ou l'âge du patient a été observé. hépatotoxicité Fluconazole a habituellement, mais pas toujours, été réversibles à l'arrêt du traitement. Les patients qui développent des tests de la fonction hépatique anormale pendant Fluconazole injection, la thérapie d'USP doivent être surveillés pour le développement d'une lésion hépatique plus sévère. Injection Fluconazole, USP doit être interrompu si des signes cliniques et des symptômes compatibles avec une maladie du foie se développent qui peuvent être attribuables au fluconazole. Anaphylaxie: Dans de rares cas, l'anaphylaxie a été rapporté. Dermatologiques: troubles exfoliative de la peau pendant le traitement par le fluconazole ont été rapportés. Des évolutions fatales ont été rapportées chez des patients atteints de maladies sous-jacentes graves. Les patients atteints d'infections fongiques profondes assises qui développent des éruptions cutanées pendant le traitement avec Fluconazole injection, USP doivent être étroitement surveillés et le médicament arrêté si les lésions progressent. Fluconazole doit être interrompu chez les patients traités pour une infection fongique superficielle qui développent une éruption cutanée qui peut être attribuée au fluconazole. Utilisez la grossesse: Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées de fluconazole chez les femmes enceintes. les données humaines disponibles ne suggèrent pas un risque accru d'anomalies congénitales suite à une dose maternelle unique de 150 mg. Quelques rapports de cas publiés décrivent un modèle rare d'anomalies congénitales distinctes chez les nourrissons exposés in utero à haute dose fluconazole maternelle (400-800 mg / jour) pendant la majeure partie ou la totalité du premier trimestre. Ces anomalies signalées sont similaires à ceux observés dans les études animales. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente devient enceinte pendant la prise du médicament, le patient doit être informé du danger potentiel pour le fœtus (voir PRÉCAUTIONS, Grossesse.) PRÉCAUTIONS Général Quelques azolés, dont le fluconazole, ont été associés à un allongement de l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme. Au cours de la surveillance post-commerTadalafilation, il y a eu de rares cas d'allongement du QT et torsades de pointes chez les patients prenant fluconazole. La plupart de ces rapports concernaient des patients gravement malades avec de multiples facteurs de risque de confusion, comme la maladie cardiaque structurelle, des anomalies électrolytiques, et les médicaments concomitants qui peuvent avoir été contributive. Injection Fluconazole, USP doit être administré avec prudence aux patients avec ces conditions potentiellement proarrhythmic. L'utilisation concomitante de fluconazole et l'érythromycine a le potentiel d'augmenter le risque de cardiotoxicité (intervalle QT prolongé, torsade de pointes) et la mort cardiaque soudaine par conséquent. Cette combinaison doit être évitée. Fluconazole doit être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale. Le fluconazole est un inhibiteur puissant du CYP2C9 et un inhibiteur modéré du CYP3A4. patients Fluconazole traités qui sont traités de façon concomitante avec des médicaments avec une fenêtre thérapeutique étroite métabolisé par le CYP2C9 et CYP3A4 doivent être surveillés. Interactions médicamenteuses (Voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE:. Des études sur les interactions médicamenteuses et CONTRE-INDICATIONS) Fluconazole est un puissant inhibiteur du cytochrome P450 (CYP) isoenzyme 2C9 et un inhibiteur modéré du CYP3A4. En plus des interactions observées / documentées mentionnées ci-dessous, il y a un risque d'augmentation de la concentration plasmatique d'autres composés métabolisés par le CYP2C9 et CYP3A4 coadministration avec le fluconazole. Par conséquent, il faut être prudent lors de l'utilisation de ces combinaisons et les patients doivent être étroitement surveillés. L'effet de l'inhibition de l'enzyme de fluconazole persiste 4-5 jours après l'arrêt du traitement par le fluconazole en raison de la longue demi-vie du fluconazole. les interactions médicamenteuses cliniquement ou potentiellement significatives entre fluconazole et les agents suivants / classes ont été observées. Ceux-ci sont décrits plus en détail ci-dessous: un décès a été signalé à l'hypoglycémie en association avec du fluconazole combiné et l'utilisation glyburide. Fluconazole réduit le métabolisme du tolbutamide, le glyburide, le glipizide et et augmente la concentration plasmatique de ces agents. Lorsque fluconazole est utilisé en association avec ceux-ci ou d'autres agents hypoglycémiants oraux sulfonylurées, les concentrations sanguines de glucose doivent être soigneusement surveillées et la dose de la sulfonylurée doit être ajustée si nécessaire. Une surveillance attentive du temps de prothrombine chez les patients recevant fluconazole et de type coumarine Anticoagulants est recommandé. Une surveillance attentive des concentrations de phénytoïne chez les patients recevant fluconazole et la phénytoïne est recommandée. Une surveillance attentive des concentrations de cyclosporine et de la créatinine sérique est recommandée chez les patients traités par le fluconazole et la cyclosporine. Selon les circonstances cliniques, il faudrait envisager d'augmenter la dose de fluconazole quand il est administré avec la rifampicine. Une surveillance attentive des concentrations sériques de théophylline chez les patients recevant fluconazole et la théophylline est recommandé. Une étude à une dose quotidienne de 200 mg de fluconazole n'a pas démontré une prolongation de l'intervalle QTc. Une autre étude à une dose quotidienne de 400 mg et de 800 mg de fluconazole a montré que le fluconazole à la dose de 400 mg par jour ou plus augmente de manière significative les taux plasmatiques de terfénadine lorsqu'ils sont pris de manière concomitante. Une étude contrôlée a révélé que fluconazole concomitante de 200 mg une fois par jour et le cisapride 20 mg quatre fois par jour a abouti à une augmentation significative des concentrations plasmatiques de cisapride et allongement de l'intervalle QTc. Résultant augmentation des concentrations plasmatiques de l'astémizole peut entraîner une prolongation QT et occurrences rares de torsades de pointes. L'administration concomitante de fluconazole et astémizole est contre-indiquée. Il y a eu des rapports de l'uvéite chez les patients à qui le fluconazole et la rifabutine étaient coadministered. Surveillance des effets indésirables et de la toxicité liés au voriconazole est recommandée; Aucune modification pharmacocinétique significative n'a été observée lorsque le tacrolimus est administré par voie intraveineuse. L'augmentation des niveaux de tacrolimus ont été associées à une néphrotoxicité. Cet effet sur midazolam semble être plus prononcée après administration orale de fluconazole qu'avec le fluconazole administré par voie intraveineuse. Des ajustements posologiques des triazolam peuvent être nécessaires. Il n'y avait aucun effet significatif sur le niveau de l'hormone dans l'étude fluconazole 50 mg, alors à 200 mg par jour, les ASC de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel ont été augmentés de 40% et 24%, respectivement. Ainsi, l'utilisation de doses multiples de fluconazole à ces doses est peu probable d'avoir un effet sur l'efficacité du contraceptif oral combiné. l'administration concomitante de fluconazole avec le pimozide peut entraîner une inhibition du métabolisme de pimozide. Les concentrations plasmatiques de pimozide accrues peuvent conduire à un allongement du QT et de rares de torsades de pointes. L'administration concomitante de fluconazole et de pimozide est contre-indiquée. l'administration concomitante de fluconazole avec de la quinidine peut entraîner une inhibition du métabolisme de la quinidine. L'utilisation de quinidine a été associée à l'intervalle QT et de rares épisodes de torsades de pointes. L'administration concomitante de fluconazole et de quinidine est contre-indiquée. Un effet de cette ampleur ne devrait pas nécessiter une modification de la posologie du fluconazole chez les sujets recevant des diurétiques concomitants. Ajustement de la posologie de l'alfentanil peut être nécessaire. Dosage d'amitriptyline / nortriptyline doit être ajusté, le cas échéant. La signification clinique des résultats obtenus dans ces études est inconnue. Il n'y avait pas d'interaction pharmacocinétique significative entre le fluconazole et l'azithromycine. Il existe un risque de développer une toxicité carbamazépine. Ajustement de la posologie de la carbamazépine peut être nécessaire en fonction de la concentration des mesures / effet. Fluconazole a le potentiel d'augmenter l'exposition systémique des antagonistes des canaux calciques. Une surveillance fréquente des effets indésirables est recommandée. La moitié de la dose de célécoxib peut être nécessaire lorsqu'il est combiné avec le fluconazole. La combinaison peut être utilisée lors de la prise en compte accrue du risque d'augmentation de la bilirubine sérique et de la créatinine sérique. L'auteur a jugé que le patient est mort de fentanyl intoxication. En outre, dans une étude croisée randomisée avec 12 volontaires sains, il a été démontré que le fluconazole a retardé l'élimination du fentanyl de façon significative. concentration de fentanyl élevée peut conduire à la dépression respiratoire. Si un traitement concomitant est nécessaire, le patient devrait être observé pour les symptômes de myopathie et de rhabdomyolyse et de créatinine kinase doivent être surveillés. les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase doit être interrompu si une augmentation marquée de la créatinine kinase est observé ou myopathie / rhabdomyolyse est diagnostiquée ou soupçonnée. Les patients doivent avoir leur tension artérielle contrôlée en permanence. Ajustement de la posologie de la méthadone peut être nécessaire. De même, la Cmax et l'ASC de l'isomère pharmacologiquement actif [S - (+) - ibuprofène] ont augmenté de 15% et 82%, respectivement, lorsque le fluconazole a été coadministré avec l'ibuprofène racémique (400 mg) par rapport à l'administration de l'ibuprofène racémique seul. Quoique non spécifiquement étudié, le fluconazole a le potentiel d'augmenter l'exposition systémique d'autres AINS qui sont métabolisés par le CYP2C9 (par exemple le naproxène, le lornoxicam, le méloxicam, diclofénac). Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés aux AINS est recommandé. Ajustement de la posologie des AINS peut être nécessaire. L'arrêt du fluconazole vraisemblablement causé une activité de CYP3A4 améliorée qui a conduit à une augmentation du métabolisme de la prednisone. Les patients sous traitement à long terme avec le fluconazole et la prednisone doivent être soigneusement contrôlés pour insuffisance surrénale quand fluconazole est interrompue. Ajustement de la posologie du saquinavir peut être nécessaire. Cette combinaison peut être utilisée avec un ajustement de la posologie de sirolimus en fonction des mesures d'effet / concentration. Cette combinaison peut être utilisée, mais l'incidence des effets indésirables liées au SNC convient de garder à l'esprit. La demi-vie de la zidovudine a également été prolongé d'environ 128% après un traitement combiné avec du fluconazole. Les patients recevant cette combinaison doivent être surveillés pour le développement d'effets indésirables liés à la zidovudine. réduction de la dose de zidovudine peut être envisagée. Les médecins doivent être conscients que les études d'interaction avec les médicaments autres que ceux énumérés dans la section PHARMACOLOGIE CLINIQUE n'a été menée, mais ces interactions peuvent se produire. Un tel changement hormonal n'a pas été observé chez les femmes traitées avec le fluconazole. Grossesse Effets tératogènes Catégorie de grossesse D Ces anomalies signalées sont similaires à ceux observés dans les études animales. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente devient enceinte pendant la prise du médicament, le patient doit être informé du risque potentiel pour le fœtus. Quelques rapports de cas publiés décrivent un motif distinctif et rare de malformations congénitales chez les nourrissons dont les mères ont reçu une dose élevée (400-800 mg / jour) fluconazole pendant la majeure partie ou la totalité du premier trimestre de la grossesse. Les caractéristiques observées chez ces nourrissons comprennent: brachycéphalie, facies anormales, le développement calvarial anormale, une fente palatine, incurvation fémorale, les côtes minces et os longs, arthrogrypose, et une maladie cardiaque congénitale. Ces effets sont similaires à ceux observés dans les études animales. Le gain pondéral maternel a été altérée à tous les niveaux de dose (environ 0,25 à 4 fois la dose clinique de 400 mg basée sur BSA), et les avortements ont eu lieu à 75 mg / kg (environ 4 fois la dose clinique de 400 mg basée sur BSA); pas d'effets indésirables sur le fœtus ont été observés. Dans plusieurs études dans lesquelles des rates gravides ont reçu fluconazole par voie orale pendant l'organogenèse, le gain de poids de la mère a été altérée et du poids du placenta ont été augmentées à 25 mg / kg. Il n'y avait pas d'effets foetaux à 5 ou 10 mg / kg; augmentation des variantes anatomiques fœtales (côtes surnuméraires, bassinet dilatation) et des retards dans l'ossification ont été observés à 25 et 50 mg / kg et des doses plus élevées. Ces effets sont cohérents avec l'inhibition de la synthèse des oestrogènes chez les rats et peuvent être le résultat d'effets connus de l'oestrogène réduit sur la grossesse, l'organogenèse et la parturition. Mères infirmières utilisation de pédiatrie utilisation gériatrique EFFETS INDÉSIRABLES Chez certains patients, en particulier ceux souffrant de maladies sous-jacentes graves telles que le SIDA et le cancer, les changements dans les résultats des tests de la fonction rénale et hématologique et anomalies hépatiques ont été observés durant le traitement par le fluconazole et agents comparatifs, mais la signification clinique et la relation avec le traitement est incertain. Seize pour cent de plus de 4000 patients traités par fluconazole dans les essais cliniques de 7 jours ou des événements indésirables plus expérimentés. Le traitement a été interrompu chez 1,5% des patients en raison d'événements indésirables cliniques et chez 1,3% des patients en raison d'anomalies des tests de laboratoire. événements indésirables cliniques ont été rapportés plus fréquemment chez les patients infectés par le VIH (21%) que chez les patients non infectés par le VIH (13%); cependant, les motifs dans infectés par le VIH et les patients infectés non VIH étaient similaires. Les proportions de patients arrêtant le traitement en raison d'effets indésirables cliniques étaient similaires dans les deux groupes (1,5%). Les événements indésirables cliniques liés au traitement suivants se sont produits à une incidence de 1% ou plus en 4048 patients recevant fluconazole pendant 7 jours ou plus dans les essais cliniques: nausées 3,7%, maux de tête de 1,9%, une éruption cutanée de 1,8%, vomissements 1,7%, des douleurs abdominales 1,7% et 1,5% de la diarrhée. Dans chacun de ces cas, la fonction hépatique est revenu à la valeur initiale à l'arrêt du fluconazole. Le taux global d'élévations des transaminases sériques de plus de 8 fois la limite supérieure de la normale a été d'environ 1% chez les patients traités au fluconazole dans les essais cliniques. Ces élévations sont survenues chez les patients atteints d'une maladie sous-jacente sévère, principalement le SIDA ou les tumeurs malignes, dont la plupart recevaient de multiples médicaments concomitants, dont beaucoup connu pour être hépatotoxiques. L'incidence des transaminases sériques anormalement élevés était plus élevée chez les patients prenant fluconazole avec un ou plusieurs des médicaments suivants: la rifampicine, la phénytoïne, l'isoniazide, l'acide valproïque, ou sulfonylurées hypoglycémiants oraux. (Voir PRÉCAUTIONS.) Le mode et l'incidence des événements indésirables et des anomalies de laboratoire enregistrées au cours des essais cliniques pédiatriques sont comparables à ceux observés chez les adultes. Dans la phase II / III des essais cliniques menés aux États-Unis et en Europe, 577 patients pédiatriques âgés de 1 jour à 17 ans ont été traités avec du fluconazole à des doses allant jusqu'à 15 mg / kg / jour pendant 1616 jours. Treize pour cent des enfants ont des effets indésirables liés au traitement. Les événements les plus fréquemment rapportés étaient les vomissements (5%), douleurs abdominales (3%), les nausées (2%) et la diarrhée (2%). Le traitement a été interrompu chez 2,3% des patients en raison d'événements indésirables cliniques et chez 1,4% des patients en raison d'anomalies des tests de laboratoire. La majorité des anomalies de laboratoire liées au traitement étaient des élévations de transaminases ou de phosphatase alcaline. Pourcentage de Patients Avec traitements liés Effets secondaires SURDOSAGE Une séance d'hémodialyse de trois heures diminue les taux plasmatiques d'environ 50%. DOSAGE ET ADMINISTRATION Dosage et administration chez les adultes En général, une dose de charge de deux fois la dose quotidienne est recommandée le premier jour de traitement et entraîner des concentrations plasmatiques proches de l'état d'équilibre par le deuxième jour du traitement. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à ce que les paramètres cliniques ou des tests de laboratoire indiquent que l'infection fongique active a diminué. Une période de traitement insuffisante peut conduire à la réapparition de l'infection active. Les patients atteints du SIDA et de la cryptococcose méningée ou candidose oropharyngée récurrentes nécessitent généralement un traitement d'entretien pour prévenir les rechutes. Les données cliniques de la candidose oropharyngée résout généralement en quelques jours, mais le traitement doit être poursuivi pendant au moins 2 semaines pour diminuer la probabilité de rechute. Des doses allant jusqu'à 400 mg / jour peut être utilisée, basée sur un jugement médical de la réponse du patient à la thérapie. Les patients atteints de candidose oesophagienne doivent être traités pendant un minimum de trois semaines et pendant au moins deux semaines après la résolution des symptômes. Dans ouverts, des études non comparatives de petits nombres de patients, des doses allant jusqu'à 400 mg par jour ont été utilisées. Une dose de 400 mg une fois par jour peut être utilisée, basée sur un jugement médical de la réponse du patient à la thérapie. Dosage et administration chez les enfants Le régime d'équivalence de dose suivante doit généralement fournir une exposition équivalente chez les patients pédiatriques et adultes: Après les deux premières semaines, ces enfants doivent être dosés une fois par jour. Aucune information concernant la pharmacocinétique du fluconazole dans les nouveau-nés à terme est disponible. Le traitement doit être administré pendant au moins 2 semaines pour diminuer la probabilité de rechute. Une dose de 12 mg / kg une fois par jour peut être utilisée, basée sur un jugement médical de la réponse du patient à la thérapie. Le fluconazole est principalement éliminée par excrétion rénale sous forme inchangée. Après la dose de charge, la dose journalière (selon l'indication) doit se baser sur le tableau suivant: Administration COMMENT FOURNIE Protéger du gel. Éviter la chaleur excessive. LES RÉFÉRENCES Clinique et de laboratoire Standards Institute (CLSI). Clinique et de laboratoire Standards Institute (CLSI). Protéger du gel. Éviter la chaleur excessive. Protéger du gel. Éviter la chaleur excessive.

More