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Comparaison de la pharmacocinétique de la fosinoprilat avec énalaprilate et lisinopril chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive et de l'insuffisance rénale chronique Objectifs Pour comparer les paramètres pharmacocinétiques sériques de fosinoprilat avec énalaprilate et lisinopril après 1 et 10 jours de dosage avec fosinopril, l'énalapril et le lisinopril. Méthodes Les patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive (CHF, NYHA Classe II1) ont été randomisés pour recevoir le fosinopril, l'énalapril ou lisinopril dans deux études en groupes parallèles. Dans la première étude 24 patients ont été traités avec 10 mg de fosinopril (n = 12 patients) ou 2,5 mg d'énalapril (n = 12) tous les matins pendant 10 jours consécutifs. Dans la seconde étude de 31 patients ont été traités avec 10 mg de fosinopril (n = 16 patients) ou 5 mg de lisinopril (n = 15) tous les matins pendant 10 jours consécutifs. Des échantillons de sang ont été prélevés pour la détermination des paramètres pharmacocinétiques. L'aire sous la courbe (AUC) entre les premiers et derniers jours de traitement et l'indice d'accumulation (AI) ont été les principales mesures de résultats. Résultats Tous les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine trois (ACE) ont présenté une augmentation significative de l'ASC entre le premier et le dernier jour du traitement dans les deux études. La différence entre l'IA pour fosinoprilat (1,41) et l'énalaprilate (1,96) était statistiquement significative (IC à 95%: 1,05, 1,84). De même, la différence entre l'intelligence artificielle pour fosinoprilate (1,21) et du lisinopril (2,76) est statistiquement significative (95% CI: 1,85, 2,69). Tous les trois inhibiteurs de l'ECA ACE sérique complètement inhibée pendant 24 h. Tous les traitements ont été bien tolérés. Conclusions Fosinoprilate expositions significativement moins d'accumulation de l'énalaprilate ou lisinopril chez les patients atteints d'insuffisance rénale et de CHF, très probablement parce que fosinoprilat est éliminé à la fois par le rein et le foie, et l'augmentation de l'élimination hépatique peut compenser la clairance rénale réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale. Mots-clés: l'enzyme de conversion, l'insuffisance cardiaque congestive, l'énalapril, l'énalaprilate, fosinopril, fosinoprilat, lisinopril, la pharmacocinétique, l'insuffisance rénale introduction Le traitement médical des patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive (CHF) est compliquée, parce que cette condition est associée à une perfusion réduite des organes terminaux impliqués dans la clairance de la drogue, y compris le foie et les reins [1]. Par conséquent, CHF entraîne souvent un jeu réduit, une plus longue demi-vie d'élimination, et l'accumulation des médicaments administrés de façon chronique [1]. dysfonction rénale [2], une conséquence possible de CHF, peut en outre modifier les paramètres pharmacocinétiques de médicaments éliminés par voie rénale. Bien qu'un certain nombre de l'enzyme de conversion (IEC) sont efficaces en CHF [3 8], et des doses réduites pour les deux médicaments ont été préconisées pour éviter les effets indésirables [6. 7. 9]. Fosinopril est un inhibiteur de l'ECA phosphinique acide [10], et, comme l'énalapril, est un pro-médicament qui subit une conversion à un di-acide actif dans la muqueuse gastro-intestinale et le foie [10]. Contrairement à la plupart des autres inhibiteurs de l'ECA, cependant, fosinopril est éliminé à la fois par le métabolisme hépatique et l'excrétion rénale [11]. Une étude récente a démontré que la clairance hépatique de fosinoprilat, le métabolite actif de fosinopril, est augmentée chez les patients présentant une dysfonction rénale due en partie à une augmentation de la sécrétion biliaire [12]. Cette propriété peut fosinopril particulièrement utile chez les patients atteints d'ICC et l'insuffisance rénale. Les présentes études ont été menées pour comparer les paramètres pharmacocinétiques simples et multiples de la dose de fosinoprilat avec énalaprilate et lisinopril chez les patients avec CHF et l'insuffisance rénale. Des portions des résultats présentés ici ont été présentés lors du troisième Congrès international sur l'insuffisance cardiaque, Genève, Suisse, Avril 2125, 1995. Méthodes Les patients Les patients des deux sexes, âgés de 18 à 85 ans, étaient inscrits dans ces multicentre, open-label, les études du groupe parallèle randomisée. Les deux études ont été approuvées par un comité d'éthique et tous les sujets ont donné leur consentement éclairé écrit. Vingt-huit patients sont entrés dans l'étude fosinoprilat-énalaprilate dans trois centres d'études et 31 inscrits à l'étude de fosinoprilat-lisinopril dans neuf centres d'études. Tous les patients ont subi un processus de sélection constitué d'une histoire médicale complète et un examen physique, y compris un électrocardiogramme à 12 dérivations et une échocardiographie à deux dimensions. Des échantillons ont également été prélevés pour l'hématologie, la chimie du sang, et l'analyse d'urine. Toutes les évaluations, à l'exception de l'échocardiographie, ont été répétées dans les 48 heures après la dose finale de médicament le jour 10. Les patients éligibles ont répondu aux critères suivants: New York Heart Association classe II1 et cardiomégalie comme en témoigne soit la poitrine enroulem X-ray ou échocardiographie. L'origine de l'insuffisance cardiaque, le diagnostic concomitant pertinent et des traitements médicamenteux concomitants ont été enregistrés. Les critères d'exclusion suivants ont été appliqués: antécédents d'allergie ou de la sensibilité aux inhibiteurs de l'ECA; infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral au cours des 6 derniers mois; la preuve de la détérioration rapide de la fonction rénale; fonction respiratoire 1 ou 350 mg tous les deux jours) ont été interdits dans les 7 jours suivant l'ingestion de chaque médicament à l'étude. Des médicaments Dans l'étude de fosinopril-énalapril, les patients ont été randomisés pour recevoir soit 10 mg de fosinopril ou 2,5 mg d'énalapril chaque matin pendant 10 jours consécutifs. Chez les patients de l'étude fosinopril-lisinopril ont été randomisés pour recevoir soit 10 mg de fosinopril ou 5 mg de lisinopril tous les matins pendant 10 jours consécutifs. Une dose de 2,5 mg d'énalapril et d'une dose de 5 mg de lisinopril ont été choisies afin de limiter le risque d'accumulation de drogue [13]. Les jours 1 et 10, les patients à jeun 8 h avant et 4 h après l'administration. L'évaluation des signes vitaux Assis la pression artérielle a été mesurée avant et 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3 et 3,5 h après administration du produit le jour 1 et 4, 6, 8, 12, et 24 h après administration les jours 1 et 10. prélèvement de sang pour fosinoprilat sérique, les concentrations d'énalaprilate et lisinopril et l'activité ACE Aux jours 1 et 10, 5 ml de sang a été obtenu dans un Vacutainer C. méthodes analytiques Les concentrations de sérum fosinoprilate, l'énalaprilate et le lisinopril ont été dosées par une méthode radio-enzymatique modifiée avec une limite inférieure de quantification de 2,0 ng ml 1). L'essai est basé sur la conversion de [3 H] - hippuryl-glycyl-glycine [3 H] acide - hippuric par ACE actif dans l'échantillon de sérum. L'analyse pharmacocinétique Les paramètres pharmacocinétiques non compartimentaux, dont la concentration sérique maximale (Cmax), le temps pour atteindre la concentration sérique maximale (t max) et l'aire sous la fois contre la courbe de concentration plasmatique (ASC s les jours 1 et 10. la concentration sérique minimale (Cmin) était déterminé à partir d'échantillons de sang prélevés avant le dosage les jours 2, 3 ou 4, 7 ou 8 et 10, ainsi que d'un échantillon prélevé 24 heures après la dernière dose au jour 10. Analyse statistique Homogénéité des groupes de traitement a été comparé pour les variables quantitatives par deux échantillons t - Tests et pour les variables qualitatives par des tests exacts de Fisher. Deux côtés 95 intervalles% de confiance (IC) pour le rapport du jour 10 (état stable) au jour 1 (première dose) des moyens géométriques (C max et ASC) ou la différence médiane entre le jour 10 et le jour 1 (t max) ont été déterminées pour fosinoprilat, énalaprilate et lisinopril. Une analyse à deux voies de la variance ou le test de Friedman a été utilisé pour évaluer les C min pour atteindre l'état d'équilibre. Entre les comparaisons de groupes de variables quantitatives ont été faites au moyen de deux échantillons t - Tests ou Wilcoxon essais rang à somme. Les variables qualitatives ont été analysées avec le test exact de Fisher. la comparaison entre les groupes de l'AI a été déterminée avec un IC bilatéral à 95% pour le rapport de la moyenne géométrique de l'énalaprilate ou lisinopril AI à l'AI fosinoprilat (ajusté pour la clairance de la créatinine de base et au centre). Tous les tests statistiques étaient bilatéraux avec P 0,05 accepté que le niveau de signification. Résultats Démographie Sur les 28 patients qui sont entrés dans l'étude de fosinoprilat-énalaprilate, 24 (10 femmes et 14 hommes) ont été considérés comme évaluables. Quatre patients du groupe de fosinopril retirés de l'étude: deux en raison d'événements indésirables (diarrhée éventuellement liée à la drogue chez un patient, une fibrillation ventriculaire sans rapport avec la drogue dans le second), l'un à sa propre demande et l'autre sur les conseils de son médecin. Aucune différence significative dans les données démographiques des patients évaluables ont été notées entre les groupes de traitement (tableau 1). Les caractéristiques démographiques des patients évaluables. Un total de 31 patients est entré et a terminé l'étude de fosinoprilat-lisinopril: cinq femmes et 11 hommes ont reçu fosinopril; trois femmes et 12 hommes ont été traités avec le lisinopril. Un nouveau calcul de la projection, la clairance de la créatinine préétude d'un patient de sexe masculin dans le groupe lisinopril qui ont terminé l'étude a donné un résultat bien supérieur à 30 ml min 1. Étant donné que ce patient ne doit pas avoir saisi l'étude, il a été exclu de la pharmacocinétique les analyses, mais pas à partir de l'analyse de sûreté. Aucune différence significative dans les données démographiques des patients évaluables ont été notées entre les groupes de traitement (tableau 1). Tous les patients dans les deux groupes ont reçu un traitement concomitant au cours du procès: les médicaments nécessaires pour maintenir la santé d'un patient est resté inchangé au cours des études. Les médicaments concomitants comprenaient les traitements à long terme pour les maladies préexistantes, le plus souvent CHF; mais aussi inclus les maladies pulmonaires (asthme, bronchopneumopathie chronique obstructive), le diabète et les maladies vasculaires (tableau 2). Les origines de l'insuffisance cardiaque dans les deux études comprenaient une maladie cardiaque ischémique, CHF, et l'infarctus du myocarde (tableau 2). conditions concomitantes et les origines de l'insuffisance cardiaque. L'évaluation pharmacocinétique: étude I. Fosinoprilenalapril Les concentrations moyennes sériques de fosinoprilat et énalaprilate plus de 24 h après l'administration le jour 1 et le jour 10 sont illustrés dans la Figure 1. Le jour 1 de la C max pour fosinoprilat était 173,0 ng ml 1 h (tableau 3). concentration sérique vs courbes de temps pour a) fosinoprilat et b) énalaprilate les jours 1 et 10. Les valeurs moyennes sont présentées comme la moyenne arithmétique dose multiple. Résumé des paramètres pharmacocinétiques pour fosinoprilat et énalaprilate après des doses uniques et multiples. L'état d'équilibre a été rapidement atteint chez les patients qui ont reçu fosinopril. Aucune différence significative dans les valeurs de C min (de mean1). L'évaluation pharmacocinétique le dixième jour de l'administration à l'état d'équilibre a révélé une accumulation de deux inhibiteurs de l'ECA, avec beaucoup des niveaux plus élevés pour énalaprilate que pour fosinoprilat. Le jour 10, la C max pour fosinoprilat était de 225,0 ng ml IC à 95%: 1,05, 1,84). L'évaluation pharmacocinétique: II. étude Fosinoprillisinopril Moyenne les concentrations sériques d'fosinoprilat et lisinopril plus de 24 h après l'administration le jour 1 et le jour 10 sont illustrés à la figure 2. Le jour 1, la C max pour fosinoprilat était de 150,0 ng ml 1 h (tableau 3). concentration sérique vs courbes de temps pour a) fosinoprilat et b) lisinopril aux jours 1 et 10. Les valeurs moyennes sont présentées comme la moyenne arithmétique dose multiple. L'état d'équilibre a été rapidement atteint chez les patients qui ont reçu fosinopril. Aucune différence significative dans les valeurs de C min (de mean1 arithmétique). L'évaluation pharmacocinétique le dixième jour du traitement a révélé une accumulation de deux inhibiteurs de l'ECA, avec beaucoup des niveaux plus élevés pour lisinopril que pour fosinoprilat. Le jour 10, la C max pour fosinoprilat était 183,0 ng ml IC à 95%: 1,85, 2,69). L'inhibition de l'activité de l'ECA sérique Fosinopril dans les deux études et l'énalapril et le lisinopril a eu des effets presque identiques sur l'activité de l'ECA sérique. L'inhibition maximale a été atteint dans les 2 heures de la première dose et maintenue pendant au moins 24 heures. L'inhibition maximale de l'activité de l'ACE de sérum a également été noté pour les deux médicaments avant le dosage les jours 3 ou 4, 7 ou 8 et 10. Le sérum activité ACE dans les deux groupes est resté complètement inhibé 24 h après l'administration le jour 10. Effets sur la pression artérielle Comme prévu, assis systolique et la pression artérielle diastolique a été réduite pendant les 24 h après le traitement avec fosinopril dans les deux études et avec l'énalapril ou lisinopril. Ces réductions ont été maintenues tout au long de la période d'administration du médicament. tolérabilité Les trois inhibiteurs de l'ECA ont été bien tolérés. Tous les événements indésirables cliniques et de laboratoire, indépendamment de leur attribution sont présentés dans les tableaux 4 et et5, 5. respectivement. effets cliniques indésirables enregistrés au cours du traitement a. les événements indésirables de laboratoire enregistrés au cours du traitement a. Parmi les patients qui ont reçu fosinopril dans l'étude de fosinopril-énalapril, les événements indésirables les plus fréquents ont été hypokaliémie (quatre patients) et de la toux (deux patients). Deux des quatre patients hypokaliémiant recevant fosinopril recevaient aussi un diurétique non-épargne potassique avant et au cours de cette étude. Tous les patients ont reçu hypokaliémiant chlorure de potassium avant et / ou pendant l'étude. Hyperkaliémie et la toux (deux patients chacun) ont été des événements indésirables les plus fréquents dans le groupe énalapril. Seule la toux chez deux patients recevant fosinopril et dans deux recevant énalapril et hyperkaliémie chez un patient recevant l'énalapril ont été considérés comme liés ou possiblement liés au médicament à l'étude. Bien qu'un patient fosinopril traité est mort au cours du procès à la suite d'une fibrillation ventriculaire, la mort n'a pas été attribué au médicament à l'étude. Deux patients supplémentaires (un qui a reçu fosinopril et un traité avec l'énalapril) sont morts après le procès a été achevé. Ni la mort a été attribuée à un traitement inhibiteur de l'ECA. L'événement indésirable le plus fréquent chez les patients atteints de fosinopril-traités dans l'étude de fosinopril-lisinopril était des nausées et / ou vomissements (trois patients). Hyperkaliémie a été l'événement indésirable le plus fréquent dans le groupe lisinopril (trois patients). Discussion Dans l'étude de l'accumulation de fosinopril-énalapril de l'énalaprilate était significativement supérieure à celle de fosinoprilate après administration répétée à des patients atteints de CHF et l'insuffisance rénale. L'AUC pour fosinoprilat a légèrement augmenté au cours de la période d'étude (AI = 1,41), comparativement à une augmentation de près de deux fois (AI = 1,96) avec l'énalapril. L'incapacité à détecter des différences dans les valeurs de la C min de énalaprilate peut-être en fonction de la puissance de l'étude. Dans l'étude de fosinopril-lisinopril, l'accumulation de lisinopril est significativement supérieure à celle de fosinoprilat. L'AUC pour fosinoprilat a légèrement augmenté au cours de la période d'étude (AI = 1,21) alors que la hausse était presque trois fois (AI = 2,76) avec le lisinopril. Avec un traitement à long terme, l'accumulation de lisinopril peut être encore plus grande que les données actuelles indiquent, puisque les patients lisinopril traités dans la présente étude ont été seulement approchent l'état d'équilibre, le dernier jour de l'administration. La plus grande accumulation de l'énalaprilate et le lisinopril chez les patients présentant une insuffisance rénale CHF, reflétée par leurs valeurs supérieures AI, peut suggérer la nécessité d'une adaptation de la dose dans cette population. La double élimination des fosinoprilat, reflétée par les valeurs plus faibles AI, évite la nécessité d'un ajustement de la dose. Les différences pharmacocinétiques entre fosinoprilat et énalaprilate ou lisinopril rapportés ici sont en accord avec les résultats obtenus dans d'autres études. SICA et al. [13] ont comparé la pharmacocinétique de doses multiples de fosinoprilat avec énalaprilate et lisinopril chez les patients souffrant d'insuffisance rénale chronique (clairance de la créatinine 1). Après 10 jours de dosage avec les médicaments parents, l'ASC n'a augmenté que de 26,8% pour fosinoprilat et de 76,6% et 161,7% pour l'énalaprilate et le lisinopril, respectivement. Le AIs pour fosinoprilat (1,27), énalaprilate (1,77) et le lisinopril (2,62) étaient similaires à ceux rapportés ici. Chez les patients de dialyse, la pharmacocinétique de la fosinoprilat étaient semblables à ceux des patients atteints d'insuffisance rénale [15]. L'accumulation significative de l'énalaprilate chez les patients atteints d'insuffisance rénale et CHF rapportée ici est également compatible avec les résultats de plusieurs évaluations pharmacocinétiques antérieures chez les patients présentant une insuffisance rénale seul. Kelly et al. [8] ont rapporté que la C max moyenne pour énalaprilate après 10 jours de traitement était près de 2,5 fois plus élevé chez les patients présentant une insuffisance rénale que chez les volontaires normaux. Fruncillo et al. [16] ont démontré que les deux la pharmacocinétique unique et à doses multiples de énalaprilate ont été modifiés de façon significative chez les patients présentant une insuffisance rénale. L'AUC après la première dose était de 186 ng ml 1. Après 10 jours de traitement, l'IA était de 1,2 chez les sujets normaux et de 1,6 chez les patients présentant une insuffisance rénale. Lowenthal et al. [17] ont également signalé des concentrations sériques élevés et réduit l'excrétion urinaire de l'énalaprilate chez les patients atteints d'insuffisance rénale. De même, Dickstein [18] ont rapporté une augmentation de 32% en C max chez les patients avec CHF. D'autres études ont également démontré une accumulation importante de lisinopril chez les patients ayant soit CHF ou de l'insuffisance rénale chronique. Les deux Gautam et al. [6] et Till et al. [19] ont rapporté des taux sériques élevés de lisinopril chez les patients atteints d'ICC que chez les individus en bonne santé. En revanche, Johnston Duffin [20] documenté aucune modification de la pharmacocinétique de lisinopril chez les patients avec CHF. Shionoiri et al. [7], Kelly et al. [21] et van Schaik et al. [22] a noté la clairance réduite et augmentation des concentrations plasmatiques de lisinopril chez les patients présentant une insuffisance rénale. Dans une étude, la demi-vie efficace de lisinopril a doublé et triplé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère et grave, respectivement [22]. Ces résultats ne sont pas surprenants compte tenu de l'élimination du lisinopril uniquement par excrétion rénale [19. 23]. Chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique, y compris ceux avec CHF dans notre étude, la plus grande stabilité de la pharmacocinétique fosinoprilate est presque certainement une fonction de double voies d'élimination avec 44% d'une dose administrée par voie intraveineuse excrétée dans l'urine et 46% dans les fèces [11] . Singhvi et al. [11] ont suggéré que l'excrétion biliaire de fosinoprilat pourrait fournir une autre voie d'élimination chez les patients présentant une insuffisance rénale. L'augmentation compensatoire de l'élimination hépatique de fosinoprilat a été démontré très clairement par Hui et al. [12], qui a montré que plus de 80% de la radioactivité associée à une dose orale de fosinopril ont été récupérés dans les fèces de patients présentant une insuffisance rénale sévère. Cette caractéristique distingue fosinoprilat de énalaprilate et le lisinopril, qui sont éliminés essentiellement par les reins [11]. La biodisponibilité du lisinopril peut également être altérée chez les patients souffrant de CHF par plus de 45% après l'administration orale [11]. En revanche, Liao et al. [24] ont rapporté que la biodisponibilité orale de fosinopril était de 29,3% chez les patients atteints d'ICC et 28,6% chez les individus normaux. Dans la présente étude, il n'y avait pas de différence entre l'énalapril ou lisinopril et fosinopril dans l'inhibition de l'activité ACE chez les patients atteints d'ICC et d'insuffisance rénale. Cependant, l'énalaprilate et le lisinopril accumulés dans une plus large mesure que fosinoprilate chez ces patients. L'élimination double rénale et hépatique du fosinoprilat peut expliquer cette différence dans l'accumulation. Parce que fosinoprilat n'accumule pas dans une grande mesure, l'ajustement de la dose soit de régimes oraux simples ou à doses multiples de fosinopril n'a pas indiqué chez les patients atteints d'ICC et d'insuffisance rénale. Les références 1. 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